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产品详细

15

产品名称: 注射用多西他赛胶束

发布日期: 2016-01-20

点击数: 2748

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产品详情

项目简介
  结合已上市聚合物胶束给药系统Nanoxel-M的基本结构设计了本项目。考虑Nanoxel-M的主要缺陷是胶束体内不稳定,不能实现长循环,从而不能改变药物的代谢和分布,也不能实现EPR效应。高分子的疏水端与药物的亲和力差导致胶束不稳定,进入血液后快速解体,这就是为什么Nanoxel-M的体内释药特性与Taxotere相同的根本原因。要增加胶束的稳定性,改变疏水端的结构增加与多西他赛的分子间亲和力为项目的关键。为此,我们在高分子的疏水端增加了Boc-苯丙氨酸片段,利用Boc-苯丙氨酸与多西他赛的π-π弱作用力来增加多西他赛与疏水端的分子间亲和力,从而提高载药胶束的稳定性。临床前评价结果表明:本品的体内稳定性和释药特性均优于Nanoxel-M。
  本项目品种所采用的高分子辅料为疏水端经Boc-苯丙氨酸修饰的二嵌段共聚物mPEG-PDLLA-Phe(Boc),已申请中国和国际发明专利
临床适应症及用法
  本品临床适应症为:卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌的一线和二线治疗;前列腺癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、软组织肿瘤、头颈部肿瘤等的治疗。
  临床推荐用氯化钠注射液溶解、稀释后,直接用于静脉滴注。
制剂处方
  本品为多西他赛加适量二嵌段聚合物载体mPEG-PDLLA-Phe(Boc)和冻干支持剂甘露醇,经薄膜水化工艺制成的纳米胶束,最终制成无菌冻干粉针。
  本品为白色或类白色冻干块状物,复溶后为略带淡蓝色乳光的溶液。

注射用多西他赛胶束主要药效学实验总结



研究项目

剂量mg/kg

给药方案

主要结果

对人乳腺癌MCF-7裸鼠移植瘤的影响

2.5,5,10,20

连续给药3次,每次间隔4天

  • 注射用多西他赛胶束呈剂量依赖性抑制肿瘤生长
  • 肿瘤重量抑制率分别为:28.99%,35.90%,71.69%和94.19%
  • 注射用多西他赛胶束抑瘤效果与等剂量多西他赛注射液相似,毒副作用也相似

对人乳腺癌MX-1裸鼠移植瘤的影响

2.5,5,10

连续给药3次,每次间隔4天

  • 注射用多西他赛胶束呈剂量依赖性抑制肿瘤生长
  • 注射用多西他赛胶束10mg/kg抑瘤效果明显优于同等剂量的多西他赛注射液

对人非小细胞肺癌SPC-A-1裸小鼠移植瘤的影响

2.5,5,10

连续给药3次,每次间隔4天

  • 注射用多西他赛胶束呈剂量依赖性抑制肿瘤生长
  • 肿瘤抑制率分别为:44.7%,59.2%和100%
  • 注射用多西他赛胶束10mg/kg组小鼠肿瘤消退率为100%
  • 注射用多西他赛胶束2.5mg/kg抑瘤效果明显优于等剂量的多西他赛注射液,其它剂量抑瘤效果与多西他赛注射液相当

对人非小细胞肺癌A549裸小鼠移植瘤的影响

2.5,5,10

连续给药3次,每次间隔4天

  • 注射用多西他赛胶束呈剂量依赖性抑制肿瘤生长
  • 肿瘤抑制率分别为:32.8%,55.8%和84.7%
  • 注射用多西他赛胶束抑瘤效果均高于普通注射液

本品与现有多西他赛注射剂的综合优势比较



品种

辅料

平均粒径(nm)

与上市注射液Taxotere体内释药特性的比较

与上市注射液Taxotere体内抑瘤活性的比较

与上市注射液Taxotere安全性比较

研发阶段

Nanoxel-MR

mPEG-PLA

20-50

与Taxotere相似

与Taxotere相似。

过敏性降低,其他相似。

上市

Bind-014

mPEG-PLA-PSMA

100

血浆AUC为Taxotere的670倍;给药后9h瘤组织药物浓度为Taxotere的9倍。

抑瘤活性强于Taxoter。

过敏反应降低,毒性增大,MTD将至60mg/m2。

II 期

ABI-008

人血白蛋白

135

不详

不详

不详

II 期

脂质微球注射液

蛋黄磷脂

130

与Taxotere相似

与Taxotere相似

过敏反应降低,毒性增大MTD降至60mg/m2。

Ib

本品

mPEG-PLA-Phe(Boc)

20

血浆AUC为Taxotere的130%;瘤组织药物AUC为Taxotere的1.8倍,瘤组织药物半衰期延长。

抑瘤活性强于Taxoter。

过敏反应降低,其他相似。

临床前

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牟经理
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